撰文丨木兰之枻

近年来， 靶向β淀粉样蛋白（ amyloid β-protein,Aβ）的 Aβ 单抗为阿尔兹海默氏症（ AD ）治疗带来 显著进展 ，包括 aducanumab 、 lecanemab 和 donanemab 在内的 多款 单抗已获 FDA 批准用于早期 AD 治疗。 然而，以 血管源性水肿和微出血为 特征 的淀粉样蛋白相关影像学异常（ amyloid-related imaging abnormalities ，ARIA） 在治疗过程中频繁发生 ， 成为重要的 安全隐患【1】。 此外， 由于抗体 对 血脑屏障的低穿透率， 现有 Aβ 单抗 的疗效仍有很大提升空间 。因此， 提升 Aβ 单抗的 治疗安全性和 脑内递送效率 已 成为 AD 治疗领域的核心挑战。

研究表明 ， 脑内皮细胞 高表达 的受体（TfR）是 突破 血脑屏障 的 关键 靶点。 Denali 公司通过对人源 IgG1 的 Fc 结构域进行 工程化 改造，开发出 了新型 TfR靶向转运系统（TV） ， 可高效递送抗体、酶、蛋白及寡核苷酸等治疗分子【2-4】。为避免该系统耗竭表达 TfR 的 红系前体细胞 ，研究者 采用 了 对称性 Fc 突变 构建 无效应分子 以规避免疫细胞激活。 然而 对于 Aβ 单抗等疗法 ， 抗体效应功能对 激活小胶质细胞 介 导的 Aβ 清除至关重要【5】。由此可见，对现有 载体继续 进行功能优化 非常必要 。

近 日 ，来自 Denali Therapeutics 公司 的 Y. Joy Yu Zuchero 团队 在 Science 发表题为 Transferrin receptor–targeted anti-amyloid antibody enhances brain delivery and mitigates ARIA 的论 文 。 文章 基于 自主研发的 TfR 靶向转运载体（ TV ）平台 ， 通过 在 人源 IgG1 的 Fc 结构域 引入可减弱效应功能的不对称突变， 并与 Aβ 抗体进行工程化偶联，成功构建了 新型抗体 TV cisLALA :A β 。该设计策略在确保 抗体效应功能安全保留 的同时，显著提升脑部递送效率及靶标结合度，并最终在 AD 小鼠模型中有效降低了 淀粉样蛋白相关影像学异常（ ARIA ） 的发生率。

TfR 靶向抗体转运载体（ATV） 是 基于杵臼结构（ knob-in-hole, KIH ）技术生产 。由于抗体依赖的细胞 介 导的细胞毒性作用（ ADCC ）及补体依赖的细胞毒性作用（ CDC ）共同导致了体内 TfR 介 导的血液学安全性风险，且 ADCC 和 CDC 与 Fc 结构域密切相关， 为此 研究者尝试在 Fc 结构域引入可减弱效应功能的点突变 以构建 ATV 突变体（图1）。 为研究 ATV 突变体对 ADCC 和 CDC 的影响， 研究者 采用含 BACE1 Fab 片段的 ATV 变体开展体外细胞杀伤实验。 结果显示 ATV cisLALA :BACE1 与 ATV LALA :BACE1 对 TfR 介 导的 ADCC 有类似的抑制效应 ，而 ATV transLALA :BACE1 与 ATV WT :BACE1 仍保持较高的 ADCC 作用 。 CDC 效应方面， ATV 突变体均未在 TfR 阳性靶细胞上诱导 CDC 。

随后， 研究者 评估了 ATV cisLALA 是否 仍 保留 Fab 靶标 介 导的效应功能。采用已知可 介 导淋巴瘤细胞 ADCC 和 CDC 的小鼠 CD20 结合 Fab 片段 与 ATV 组合 ，研究 发现 ATV cisLALA :CD20 在 A20 小鼠淋巴瘤细胞上能激发强效 ADCC ，而 ATV LALA :CD20 与抗 CD20 LALA 的 ADCC 活性显著降低。 此外，上述抗体 均可通过人 CD20 Fab 片段激发 CDC 活性。综上，这些实验表明： ATV cisLALA 在消除 TfR 介 导细胞毒性的同时，保留了 Fab 靶标 介 导的效应功能。

图 1 ATV 载体的 Fc 结构域突变改造策略

研究者 还 构建了 搭载 抗 Aβ Fab 片段的 ATV cisLALA 新抗体 ，并在 TfR 人源化敲入 小鼠中评估其对血液学安全性风险的影响。结果显示，单次静脉注射 10 mg/kg ATV WT : Aβ 会导致循环系统和骨髓中 网织红细胞 显著减少 甚至耗竭， 而 ATV cisLALA :A β 与 ATV LALA :Aβ 对红细胞无明显影响。此外，与 Aβ 抗体相比， ATV cisLALA :A β 不会改变脑组织及血管 的 TfR 蛋白 表达 水平 。 研究者 还将新抗体 与 C 末端 TfR 结合域抗体（ TfRC -term Fab:A β ）进行对比研究，结果显示 TfRC -term Fab:A β 仍 会 降低循环网织红细胞，进一步 凸显了 ATV cisLALA : A β 新 策略的 安全性 优势 。

研究团队相继 在原代细胞 及 5xFAD 转基因小鼠模型中证实， ATV cisLALA :A β 保留 了 充分 的 效应功能，可有效激活小胶质细胞吞噬作用并降低小型斑块负荷。相比之下，效应功能缺失型 ATV LALA :Aβ 难以募集小胶质细胞或减轻斑块负荷。此外， TfR 人源化敲入小鼠模型 的脑内分布 显示， ATV cisLALA :A β 的 脑内浓度 有显著提升，且在包括血管系统和脑实质在内的全 脑范围 内 呈现广泛分布； 而传统 Aβ 抗体主要富集于脑脊液相关区域（尤以脉络丛为著）。

研究 还通过 组织透明化 和 三维成像技术 对 CAA 易感脑区 （软脑膜动脉及血管周围间隙） 进行分析，结果显示 传统 Aβ 抗体的分布模式与表面动脉走行高度吻合，脑实质信号微弱； ATV cisLALA :A β 则主要与 脑实质斑块 分布区有明显共定位 。 研究者最后 整合 MRI 、组织病理学及免疫组化 (IHC) 数据证实：在淀粉样蛋白沉积小鼠模型中， ATV 抗体可显著降低由抗 Aβ 抗体引发的 ARIA 样病变发生率及其潜在血管炎症反应。

总体而言， 本 研究 基于 TfR 靶向转运载体（ TV ）平台 ， 对 Aβ 抗体进行了 系统性工程化改造 ，有效提升了 治疗性抗体的脑内递送效率。 在 AD 小鼠模型中 ，该策略有效 降低了传统 Aβ 抗体 治疗诱发 的 ARIA 发生率 ，展现出显著的治疗安全性优势 。

同期

Science配发了温州医科大学 / 瓯江实验室宋伟宏院士撰写的专题评论Improving Alzheimer’s disease immunotherapy， 高度评价了该成果的突破性进展 。评论 特别指出：新型TfR靶向转运载体（TV）平台AD免疫治疗领域提供了创新性的安全性方案，同时强调需通过更多临床前转化研究进一步验证该技术的长效安全性及物种普适性

DOI: 10.1126/ science.ads 3204

制版人： 十一

参考文献

1. Zhang, Y., Chen, H., Li, R. et al. Amyloid β-based therapy for Alzheimer’s disease: challenges, successes and future.SigTransductTarget Ther8, 248 (2023).

2. M. S. Kariolis et al., Brain delivery of therapeutic proteins using an Fc fragment blood-brain barrier transport vehicle in mice and monkeys.Sci. Transl. Med.12, eaay1359 (2020).

3. B. van Lengerich et al. , A TREM2-activating antibody with a blood-brain barrier transport vehicle enhances microglial metabolism in Alzheimer’s disease models.Nat.Neurosci.26, 416–429 (2023).

4. N. Khoury et al. , Fc-engineered large molecules targeting blood-brain barrier transferrin receptor and CD98hc have distinct central nervous system and peripheral biodistribution.Nat. Commun.16, 1822 (2025).

5. M. Citron, Alzheimer’s disease: Strategies for disease modification.Nat. Rev. DrugDiscov.9, 387–398 (2010).

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